Marzo 2005

Conceptos Actuales

La atresia biliar es una obliteración progresiva de las vías biliares extra-hepáticas. Sin embargo, la etiología de la enfermedad permanece indeterminada, a pesar de los avances en sus aspectos inmunológicos. La incidencia es de 1:10000 nacidos vivos1,22 y su historia natural registra etapas progresivas de colangitis crónica, fibrosis, cirrosis e insuficiencia hepática. Es imprescindible hacer un diagnóstico temprano para lograr buenos resultados terapéuticos. La operación de Kasai, combinada recientemente con el transplante hepático, ha mejorado significativamente el pronóstico.

Apuntes Históricos

La primera revisión completa de atresia biliar fue publicada por Thompson en 1891.2 Hacia 1916, Holmes introduce el concepto de lesiones “corregibles y no corregibles”, según la extensión de la enfermedad.3 El primer caso “corregible” operado con éxito fue reportado por Ladd en 1928.4

En 1959, Kasai y Suzuki describieron su hepático-porto-enterostomía, para tratar exitosamente casos “no corregibles” de atresia biliar5. Desafortunadamente para el hemisferio occidental, la publicación fue en idioma japonés y pasó desapercibida por muchos años. Un hecho fortuito trajo la “operación japonesa” a los Estados Unidos. Thomas Starzl hizo el primer transplante hepático en 19636 y atrajo a John Lilly a la Universidad de Colorado en 1972. En 1974, Lilly fue invitado al Japón por Morio Kasai a disertar sobre transplante hepático y éste, orgulloso le mostró su operación. A su vuelta a Denver, Lilly encontró un infante con atresia biliar y le practicó la nueva técnica7. Las publicaciones no se hicieron esperar y una aurora de esperanza alcanzó a muchos niños alrededor del globo que, hasta entonces sucumbían ante una enfermedad “no corregible”.

El obligado seguimiento a la nueva operación demostró resultados satisfactorios con un diagnóstico y operación tempranos, adecuada técnica operatoria, prevención de colangitis post operatoria y cuidados post operatorios bien establecidos. Pronto se hizo evidente la importancia del transplante hepático, especialmente cuando en la década del 90 se introdujo al mundo la ciclosporina.

Historia Natural

Durante su entrenamiento en Cirugía Pediátrica en Detroit (1971-1973), el autor pudo observar casos de atresia biliar. El manejo incluía una laparotomía, seguido por colangiografía operatoria y biopsia hepática. Habíamos escuchado de la operación japonesa, más nadie tenía experiencia con ella. Mientras tanto un estudio de la historia natural de la enfermedad entre 1956 y 1975 nos permitió reunir 89 pacientes, encontrando que el fallecimiento por insuficiencia hepática tuvo lugar entre 2 meses y 4 años, con un promedio de 12 meses.8

Epidemiología

En 1976 se estimaba que el Hospital del Niño de Lima recibía unos 10 pacientes por año.

Para calcular el número de pacientes que han nacido con atresia biliar en el Perú, estudiamos recientemente las cifras del Instituto Nacional de Estadística e Informática (INEI) para nacimientos vivos entre 1981 y 2001. Dividiendo el promedio de nacimientos anuales encontrado por 10000, calculamos que 12.9 neonatos peruanos nacen con atresia biliar cada año.

Etiología

Hasta hoy no se tiene certeza sobre la causa de atresia biliar. Muchos factores se han propuesto, incluyendo agentes virales, defecto embriogénico, insuficiencia vascular, falla en recanalización de conductos solidificados, viremia perinatal, etc.

La propuesta viral (Landing 1974, Morecki 1983) no ha sido respaldada por el laboratorio.9-11

El concepto de que el colédoco pasa por una fase sólida obedece a autores alemanes de comienzos del siglo XX. Severn, entre 1971 y 1972, publicó sus investigaciones en más de un centenar de embriones humanos y en ningún caso encontró oclusión endodérmica en los conductos biliares extrahepáticos.12,13

Un reciente estudio del King’s College Hospital en Londres incluyó 11 embriones y fetos humanos y 205 pacientes con atresia biliar, aplicando técnicas inmuno-histoquímicas a nivel del hilio hepático. Los autores encontraron similitudes entre los conductillos biliares anormales de la atresia biliar y los que se originaban entre las semanas 11 a 13, postulando que la atresia biliar podría deberse a una aberración en el desarrollo de los conductos biliares extrahepáticos en el primer trimestre de la gestación.14

El hallazgo de mediadores inflamatorios y su alta expresión en pacientes con pobre evolución clínica han permitido una mejor comprensión de la enfermedad a nivel molecular que, si bien no han logrado conocer causa, permiten manejos y terapias más específicas.15,16

Patogénesis

Todos los estudios, en especial aquellos que incluyen aspectos inmunológicos, indican claramente que existe una cascada de procesos que corresponden a una colangitis crónica inicial que luego se transforma en una fibrosis progresiva, la que a su vez da lugar a una cirrosis biliar que eventualmente desencadena en una insuficiencia hepática terminal.

La portoenterostomía de Kasai permite un drenaje biliar descompresivo y la favorable respuesta clínica. Los pacientes se recuperan, algunos por muchos años. Sin embargo, en algunos, se observa una alta expresión de mediadores inmunológicos que determinan un incremento de la fibrosis que solo puede ser manejado por un transplante hepático.

Clasificación

El doctor Lilly, en 1978, creó el Biliary Atresia Registry a fin de evaluar las tendencias modernas de su tratamiento en los Estados Unidos. En 1982, encargó al autor, recientemente incorporado a la Universidad de Colorado gracias a su generosa invitación, presentar en Nueva York la información de 800 pacientes tratados en los Estados Unidos. De este informe se obtuvo la siguiente clasificación:

CORREGIBLE 4.3%
NO CORREGIBLE 92.3%
Atresia total 63.8%
Atresia proximal 20.5%
Hipoplasia 4.3%
Otros tipos 3.7%
Sin información 3.4%

En 1990, el grupo del Dr. Lilly publicó resultados del Biliary Atresia Registry entre 1976 y 1989.17

Cuadro Clínico

La ictericia está siempre presente y usualmente aparece durante la segunda o tercera semanas de vida o se prolonga del nacimiento por dos semanas o más. La literatura neonatal ha señalado claramente que cualquier infante de 14 días con ictericia debe ser investigado para descartar atresia biliar.18 En un estudio reciente, 30% de 45 pacientes con atresia biliar habían sido sometidos a fototerapia,19 lo cual es 15 veces mayor que el empleo de fototerapia para la población general, que fue de 2.3% en un estudio de 47,801 neonatos.20 Las heces se tornan acólicas, aunque la hipocolia se presenta hasta en 60% de los casos.1 También se observan coluria, hepato-esplenomegalia e intolerancia alimenticia. Al principio, los pacientes son eutróficos, pero con el tiempo sobrevienen malnutrición y deficiencia de vitaminas liposolubles, como la vitamina K.

El síndrome de poliesplenia fue descrito por Lilly en 1991. Se le observó en 10% de los casos de atresia biliar y consistía en hiperesplenismo, ausencia de vena cava inferior, hígado bilobulado, vena porta pre-duodenal, malrotación colónica, pulmones bilobulados y cardiopatías congénitas.21

Diagnóstico Diferencial

Debemos primero precisar que la ictericia de la atresia biliar corresponde a niveles de bilirrubina entre 6 y 12 mg variando la fracción conjugada entre 50 y 80%. Sin embargo, toda fracción conjugada superior al 20% de la bilirrubina total es considerada ictericia patológica.1 Ahora bien, ¿cuáles son las causas más frecuentes de ictericia patológica conjugada en el neonato? Las dividimos en obstructivas, infecciosas, metabólicas y genéticas:

OBSTRUCTIVAS:
  • Atresia biliar
  • Quiste de colédoco
  • Síndrome de la bilis espesa (NPT)
    		•
    INFECCIOSAS:
  • Sepsis
  • Hepatitis
  • Toxoplasmosis, rubeola, citomegalovirus, herpes
    		•
    METABÓLICAS:
  • Galactosemia
    		•
    GENÉTICAS:
  • Deficiencia de alfa-1-antitripsina
    		•

    Diagnóstico

    Clínico
  • Ictericia de más de dos semanas.
  • Ictericia que se presenta a la segunda o tercera semana de vida.
  • Antecedente de fototerapia debe documentarse.
    		•
    Sangre
  • Bilirrubina: 6-12 mg, 50-80% conjugada
  • Coagulación: Prolongación del tiempo de protrombina
  • TORCH (toxoplasmosis, rubeola, citomegalovirus, herpes)
  • Alfa-1-antitripsina: Inhibidor de la proteasa, se produce en el hígado y se presenta en unos 20 alelos, siendo el M el más frecuente (fenotipo normal es PiMM) Cuando predomina el alelo Z, se produce una hepatopatía caracterizada por ictericia, acolia y hepatomegalia en el periodo neonatal El valor normal de A-1-AT es 10-20 mg/mL, pero disminuye a < 2mg/mL cuando aparece la enfermedad hepática.22
  • Transaminasas y fosfatasa alcalina: Elevadas
  • Gama-glutamil-transpeptidasa (GGTP): >300 UI/L
  • Lipoproteína X (LP-X): >300 mg/dL
  • Tazawa reportó, en 1986, el mejor valor diagnóstico de la combinación de GGTP (>200 UI/L) con LP-X (>100 mg/dL).23
    		•
    Excreción biliar
  • Colangiografía percutánea transhepática: En desuso
  • Análisis de bilis duodenal: Método propuesto por autores japoneses
  • Gamagrafía hepática (IDA scan) con ácido imino-diacético marcado con tecnecio radioactivo: Si el isótopo es excretado al duodeno, se descarta atresia biliar. Sin embargo, la falta de excreción observada en todas las atresias biliares también se presenta en 67% de hepatitis neonatales, por lo que se ha propuesto administrar, tres días antes de la prueba, un colerético como Fenobarbital, 5-10 mg/Kg/d.24
    		•
    Ultrasonido Es uno de los primeros exámenes que deben hacerse si se sospecha atresia biliar. Se emplea para descartar quiste de colédoco. La disminución post prandial del tamaño de la vesícula descarta atresia biliar.
    Laparotomía Confirma el diagnóstico y permite el tratamiento inmediato. El primer paso es la COLANGIOGRAFÍA OPERATORIA, la cual detecta la atresia de los conductos biliares extra-hepáticos, ya sea total o proximal. LA BIOPSIA HEPÁTICA muestra las alteraciones características en los espacios interlobulares, a saber, proliferación ductal, estasis biliar, infiltración linfocítica y ensanchamiento de los espacios porta, con edema periportal y fibrosis.25

    ES IMPORTANTE NO PERDER TIEMPO EN LA EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE LA ATRESIA BILIAR.

    Valor Pronóstico Del Ácido Hialurónico

    El ácido hialurónico es un marcador biológico de la transformación de la célula sinusoidal, durante la cirrosis biliar progresiva (desarrollo de la fibrosis).

    Dhawan y colaboradores del King’s College de Londres, realizaron un ensayo radiométrico en el suero de 84 pacientes con atresia biliar, antes y cinco años después del tratamiento quirúrgico, publicando sus resultados en el 2001:

  • 29 pts (490 +-216 ng/L) fallecieron o fueron transplantados
  • 56 pts (262 +-163 ng/L) sobrevivieron 5 años sin ser transplantados
  • p < 001 (diferencia muy significativa)
  • 95% de confidencia a los intervalos de la diferencia 145-311 ng/L

    • Este estudio demostró el valor pronóstico de esta prueba sérica, ya que la identificación temprana de un grupo de alto riesgo puede ser de ayuda, mientras se evalúa al paciente para un transplante.15

    Tratamiento Quirúrgico

    Consiste en una hepático-porto-enterostomía, técnica conocida como Kasai I, pues luego se hicieron modificaciones para medir el drenaje biliar, utilizando una enterostomía en el asa yeyunal desfuncionalizada (Kasai II).

    En las atresias proximales, que sumaban el 20% de los 800 casos colectados por el Registro de Atresia Biliar, se anastomosaba la vesícula al hilio, operación conocida como Gallbladder Kasai o hepato-porto-colecistostomía.

    El tratamiento quirúrgico descrito y muchos reportes complementarios empezaron a poblar las páginas de la literatura quirúrgica pediátrica occidental a mediados de la década de los años 70. Los estudios del Dr. John Lilly sugerían una edad óptima menor a 10.5 semanas para la operación.

    El 6 de Noviembre de 1979, el autor realiza la primera operación de Kasai en nuestro medio, en una niña de 61 días de edad. Se presentan diapositivas de la técnica empleada (Kasai I). Entre Noviembre 1979 y Diciembre 1981 el autor operó seis pacientes con atresia biliar y en Enero 1982 inició sus labores con el Dr. Lilly en la Universidad de Colorado.

    Post Operatorio

    Antibióticos para prevenir colangitis. Un régimen común consiste en la administración de sulfametoxipiridazina (Bactrim) 3 semanas de cada mes por varios meses.

    Pregestimil como fórmula láctea, con suplemento de vitaminas liposolubles.

    Coleréticos como fenobarbital (5-10 mg/Kg/d), colestiramina (1-4 gm/d), y UDCA o ácido ursodeoxicólico (10-20 mg/Kg/d) por VO y largo tiempo.

    Colerético + anti-inflamatorio: Metil-prednisolona (10 mg/Kg/d) con reducción en 4 días, según Lilly.26 Protocolos más recientes administran esteroides por un mínimo de 6 semanas, basados en que los esteroides aumentan la secreción de ácidos biliares, son anti-inflamatorios y tienen efectos inmuno-supresivos, pues disminuyen el ICAM-1 en atresia biliar.27

    Inmuno-Histoquímica

    Se ha demostrado que la destrucción progresiva de los conductos intra-hepáticos en atresia biliar obedece a un proceso inmunológico, pues métodos inmuno-histoquímicos han detectado mediadores inflamatorios específicos, tales como ICAM (molécula de adhesión intercelular), VCAM (molécula de adhesión celular vascular), LFA (antígeno funcional linfocítico) y CD-68 (clusters o grupos de diferenciación; a cada molécula se le da un número, precedido por las iniciales CD).

    En el año 2001, Davenport, del King’s College de Londres, publicó un estudio histo-químico en 28 pacientes con atresia biliar (muestras de hígado y colédoco) y 8 pacientes con colestasis diversas (biopsias hepáticas). En los pacientes con atresia biliar y buenos resultados terapéuticos a 12 meses, encontró una expresión muy disminuída de CD-68 (en hígado) e ICAM-1 (en colédoco).16

    Resultados

    En general, se considera que después de la portoenterostomía, 1/3 de los pacientes se tornan anictéricos y sobreviven a largo plazo y el 2/3 restante van muy bien hasta que necesitan de un transplante hepático.

    En 1992, Ohi presentó 274 patients operados entre 1953 y 1991 y estudió los resultados por períodos quinquenales, encontrando un 8% de supervivencia en el primer período y 61% en el último. La supervivencia según la edad al tiempo operatorio fue como sigue: 72% (< 60d), 41% (61-70d), 24% (71-90) y 15% (>91d). Finalmente, un estudio actuarial de la supervivencia relacionada con drenaje post PE, reveló un 82% de sobrevida si hubo drenaje y 10% en caso contrario.25

    Lilly publicó sus cifras de supervivencia a 5 años, alcanzando 19% entre 1973 y 1978, y 62% en el período 1978-1983.28 En 1997, Altman y Lilly estimaron que el fracaso de la PE (fallecimiento o necesidad de transplante) se presentó durante el primer año post op en 33%, aumentando el número a 55% durante los primeros 5 años post op.29

    Davenport (1997) calculó que 50-60% de pacientes requieren transplante en dos años.30

    Ryckman (1999) considera que 65% de pacientes precisan de un transplante en el primer año post op.31

    Recientemente, Dillon (2001), presentó sus resultados, destacando el rol de la Prednisona, administrada por un mínimo de 6 semanas post op. 22/25 pacientes (88%) sobrevivieron de 18-118 meses (promedio de 50 meses). La edad operatoria ideal fue < 12 semanas. También se emplearon UDCA y antibióticos. Solo 8 pacientes (32%) experimentaron colangitis.27

    Casos Peruanos

    De los 6 casos operados por el autor, uno falleció a los 6 meses de edad con insuficiencia hepática y várices sangrantes y dos se han perdido al seguimiento. Tres de los pacientes han sobrevivido, dos con transplantes hepáticos a los 9 (París) y 18 (Miami) años, y recientemente han cumplido 25 años de edad.

    La marcada ausencia de publicaciones sobre el tratamiento de la Atresia Biliar en el Perú nos obliga a pensar en el destino de los casi 300 infantes nacidos en las dos últimas décadas y que presentaron la enfermedad.

    Es obvio y urgente desarrollar una campaña nacional para, agresivamente, obtener un diagnóstico temprano de la enfermedad y centralizar su tratamiento por un equipo médico-quirúrgico entrenado y con experiencia. Un protocolo nacional para el diagnóstico de atresia biliar debe ser puesto al alcance de los profesionales de salud involucrados en el manejo de recién nacidos.

    Creemos que el rol del neonatólogo y del pediatra que atiende neonatos tiene que ser fundamental en la mencionada campaña, de ahí el RETO indicado en el título de la presente discusión.

    Bibliografía

    1. Karrer FM, Lilly JR: Biliary atresia. In Oldham KT et al, eds. Surgery of infants and children. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997.
    2. Thompson J: On congenital obliteration of the bile ducts. Edinb Med J 37:523-531, 1891.
    3. Holmes, JB: Congenital obliteration of the bile ducts- Diagnosis and suggestions for treatment. Am J Dis of Child 11:405-431, 1916.
    4. Ladd WE: Congenital atresia and stenosis of the bile ducts. JAMA 91:1082-1085, 1928.
    5. Kasai M, Suzuki S: A new operation for “non-correctable” biliary atresia: Hepatic portoenterostomy. Shujutsu 13:733-739, 1959.
    6. Starzl TE & al: Homotransplantation of the liver in humans. Surg Gynecol Obstet 117:659-676, 1963.
    7. Lilly JR: Personal communication
    8. Adelman S: Prognosis of uncorrected biliary atresia: An update. J Pediatr Surg 13:389-391, 1978.
    9. Landing BH: Consideration of the pathogenesis of neonatal hepatitis, biliary atresia and choledochal cyst: The concept of infantile obstructive colangiopathy. Prog Pediatr Surg 6:113-139, 1974.
    10. Morecki R, Glaser JH, Horwitzz MS: Etiology of biliary atresia: The tole of reo 3 virus, in Daum F (ed): Extrahepatic biliary atresia. New York, NY, Dekker, 1983, pp1-9
    11. Brown BR, Sokol RJ, Levin MR, et al: Lack of correlation between infection with reovirus 3 and extrahepatic biliary atresia or neonatal hepatitis. J Pediatr 113:670-676, 1988.
    12. Severn CB: A morphological study of the development of the human liver. I. Development of the hepatic diverticulum. Am J Anat 131:133-158, 1971.
    13. Severn CB: A morphological study of the development of the human liver. II. Establishment of liver parenchyma, extrahepatic ducts and associated venous channels. Am J Anat 133:85-108, 1972.
    14. Tan CEL et al: Extrahepatic biliary atresia: A first trimester event? Clues from light microscopy and immunohistochemistry. J Pediatr Surg 29:808-814, 1994.
    15. Dhawan A et al: Serum hialuronic acid as an early prognostic marker in biliary atresia. J Pediatr Surg 36:443-446, 2001.
    16. Davenport M & al: Immnunohistochemistry of the liver and biliary tree in extrahepatic biliary atresia. J Pediatr Surg 36:1017-1025, 2001
    17. Karrer FM, Lilly JR, Stewart BA, et al: Biliary Atresia Registry, 1976 to 1989. J Pediatr Surg 25:1076-1081, 1990.
    18. Hussein M, Howard ER, Mieli-Vergani G, et al: Jaundice at 14 days: Exclude biliary atresia. Arch Dis Child 66:1177-1179, 1991.
    19. Baerg J, Zuppan C, Klooster, M: Biliary atresia- A fifteen-year review of clinical and pathological factors associated with liver transplantation. J Pediatr Surg 39:800-803, 2004.
    20. Atkinson LR, Escobar GJ, Takayama JI, et al: Phototherapy use in jaundiced newborns in a large managed care organization: Do clinicians adhere to the guideline? Pediatrics 111:555-561, 2003.
    21. Karrer FM, Hall RJ, Lilly JR: Biliary atresia and the polysplenia syndrome. J Pediatr Surg 26:524, 1991.
    22. Nelson’s textbook of Pediatrics, p 1323, 2004 ed.
    23. Tazawa Y & al: Significance of serum lipoprotein X and gamma glutamyl transpeptidase in the diagnosis of biliary atresia. Eur J Pediatr 145:54-57, 1986.
    24. Dick M, Mowat AP: Biliary scintigraphy with DISIDA. A simpler way of showing bile duct patency in suspected biliary atresia. Arch Dis Child 61:191-192, 1986.
    25. Ohi R, Ibrahim M: Biliary atresia. Seminars in Pediatr Surg 1:115-124, 1992.
    26. Karrer FM, Lilly JR: Corticosteroid therapy in biliary atresia. J Pediatr Surg 20:593, 1985.
    27. Dillon PW & al: Immunosuppression as adjuvant therapy for biliary atresia. J Pediatr Surg 36:80-85, 2001.
    28. Lilly JR: Biliary atresia: The jaundiced infant. In Welch et al, eds. Pediatric Surgery. Chicago, Year Book Medical Publishers, 1986.
    29. Altman RP, Lilly JR & al: A multivariable risk factor analysis of the postoenterostomy (Kasai) procedure for biliary atresia. Ann Surg 226:348-355, 1997.
    30. Davenport M & al: Biliary atresia: The King’s College hospital experience (1974-1995). J Pediatr Surg 32:479-485, 1997.
    31. Ryckman FC & al: The effect of UDCA therapy in biliary atresia: Interdisciplinary Symposium, Hannover, Germany, 1999.